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培美曲塞二鈉殘留溶劑的測定方法優化應用
發布時間:2020-08-24

  摘    要: 目的:建立并優化了培美曲塞二鈉中二氯甲烷、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺4種殘留溶劑的測定方法。方法:采用DB-624柱,FID檢測器,程序升溫,頂空進樣法測定二氯甲烷的殘留量;直接進樣法測定乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺的殘留量。結果:二氯甲烷、乙醇、丙酮和N,N-二甲基甲酰胺的線性范圍分別為3.1~61.7μg/m L(r=0.9994)、25.4~507.7μg/m L(r=0.9992)、24.1~481.8μg/m L(r=0.9998); 4.6~91.2μg/m L(r=0.9992);回收率分別為99.7%、101.2%、100.6%、99.3%;精密度RSD分別為2.4%、1.7%、1.3%、2.8%(n=6);檢測限分別為0.3、2.0、1.4、0.5μg/m L。結論:該方法快速、靈敏、準確,可作為培美曲塞二鈉中殘留溶劑的測定方法。

  關鍵詞: 氣相色譜法; 培美曲塞二鈉; 殘留溶劑;

  Abstract: Objective: To establish a method for the determination of residual solvents of dichloromethane,ethanol,acetone,N,N-dimethylformamide in pemetrexed disodium. Methods: By using DB-624 column,FID detector,temperature programming method,the residual amounts of dichloromethane was determined by headspace sampling method and the residual amounts of ethanol,acetone,N,N-dimethylformamide were determined by direct injection method. Results: The standard curves were linear in the range of 3. 1 ~61. 7μg/m L( r = 0. 999 4) for dichloromethane,25. 4 ~ 507. 7μg/m L( r = 0. 999 2) for ethanol,24. 1 ~ 481. 8μg/m L( r = 0. 999 8) for acetone and 4. 6 ~ 91. 2μg/m L( r = 0. 999 2) for N,N-dimethylformamide. The recovery rates were 99. 7%,101. 2%,100. 6% and99. 3% with precision RSD of 2. 4%,1. 7%,1. 3% and 2. 8%( n = 6). Detection limits were 0. 3,2. 0,1. 4,0. 5μg/m L,respectively. Conclusion: This method is rapid,sensitive and accurate,so as to be used for the determination of residual solvents in penetrexed disodium.

  Keyword: Gas chromatography; pemetrexed disodium; the residual solvents;

  培美曲塞二鈉是一種新型的多靶位抗葉酸劑,對多種腫瘤表現出較好的抗癌活性[1]。該原料藥的制備中使用了二氯甲烷、乙醇、丙酮和N,N-二甲基甲酰胺等有機溶劑[2],其中二氯甲烷和DMF為第2類溶劑,限量分別為0.06%、0.088%,乙醇和丙酮為第3類溶劑,限量均為0.5%[3]。筆者在實驗中發現,標準[4]中培美曲塞二鈉的殘留溶劑二氯甲烷的檢驗方法存在達不到定量要求,不能有效控制培美曲塞二鈉原料藥質量。故在原方法上加以改進,以滿足實驗要求。

  1、 儀器與試藥

  1.1、 儀器

  Agilent7890B氣相色譜儀及PE Clarus500頂空氣相色譜儀(氫火焰檢測器;載氣為高純氮氣);XS205DU電子天平。

  1.2、 試藥

  培美曲賽二鈉原料(由德州德藥制藥有限公司提供);乙醇、二氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜均為分析純;水為美國Mili-Q系統超純水。
 

培美曲塞二鈉殘留溶劑的測定方法優化應用
 

  2 、方法與結果

  2.1 、色譜條件

  色譜柱:DB-624毛細管柱(30m×320μm×1.8μm);柱溫:初始溫度40℃,保持8分鐘;以10℃的速率升至200℃;進樣口溫度200℃;檢測器溫度250℃;載氣流速2mL/min;直接進樣法進樣量0.5μL(頂空進樣法進樣時間0.03min),直接進樣法分流比2:1(頂空進樣法分流比1:1),見圖1。

  圖1 氣相色譜圖
圖1 氣相色譜圖

  注:出峰順序依次為乙醇(1)、丙酮(2)、二氯甲烷(3)、N,N-二甲基甲酰胺(4)

  2.2 、溶液的制備

  標準貯備液的制備:精密稱取二氯甲烷0.6g于100mL量瓶中,加50%二甲基亞砜溶解定容至刻度。精密稱取乙醇5g、丙酮5g、N,N-二甲基甲酰胺0.88g分別于100mL量瓶中,加水溶解定容至刻度。

  混合標準溶液的制備:精密量取各標準貯備液10mL至100mL,用50%二甲基亞砜溶解稀釋至刻度。

  2.3、 標準曲線的制備

  分別精密量取混合標準溶液0.5mL、1mL、3mL、5mL、10mL至100mL量瓶中,用水稀釋至刻度,作為系列標準溶液。取系列標準溶液按“2.1”項下色譜條件頂空進樣分析,測定二氯甲烷。分別精密量取系列標準溶液10mL至20mL頂空瓶中,按“2.1”項下色譜條件直接進樣分析,測定乙醇、丙酮和N,N-二甲基甲酰胺。以待測溶液峰面積(Y)對濃度(X)進行回歸,計算線性方程,結果見表1。

  2.4、 檢測限

  取標準曲線最低點的標準溶液,用水稀釋適當倍數至響應信號峰高為基線的3倍,即為檢測限。測得二氯甲烷、乙醇、丙酮和N,N-二甲基甲酰胺的檢測限分別為0。3、2。0、1。4、0。5μg/m L。

  2.5、 精密度試驗

  取“2。3”項下的第2號溶液,分別進樣6次,記錄峰面積,以峰面積計算精密度,結果二氯甲烷、乙醇、丙酮和N,N-二甲基甲酰胺的RSD分別為2。4%、1。7%、1。3%、2。8%,結果見表1。

  表1 精密度試驗結果
表1 精密度試驗結果

  2.6 、回收率試驗

  精密稱取已知殘留量的樣品1。00g,于100mL容量瓶中,精密加入混合標準溶液1mL,加水溶解并定容至刻度,搖勻即得。分別精密量取上述溶液10mL至20mL頂空瓶中,按“2。1”和“2。3”項下的方法測定,計算回收率,結果見表2。

  表2 方法學考察結果
表2 方法學考察結果

  2.7 、樣品測定

  精密稱取樣品1.00g,至100mL量瓶中,加水溶解并定容至刻度,搖勻即得。分別精密量取上述溶液10mL至20mL頂空瓶中,按“2.1”和“2.3”項下的方法測定,結果見表3。

  表3 樣品中殘留溶劑的測定結果
表3 樣品中殘留溶劑的測定結果

  3、討論

  3.1、 溶劑的選擇

  因為樣品易溶于水,所以樣品用水作溶劑。但二氯甲烷在水中溶解度小,本實驗中配制二氯甲烷貯備液時按照要求[3]先用50%二甲基亞嵐使溶解完全,再用水稀釋至合適濃度。

  3.2、 毛細管柱的選擇

  DB-624柱為殘留溶劑的常用毛細管柱[5],在標準[4]中與14%氰丙基苯基聚硅氧烷為固定相的毛細管柱性能相當,能達到快速分離且分離度符合要求的試驗要求,優先選擇DB-624柱。

  3.3、 分析方法的選擇

  由于二氯甲烷在標準方法中[4],溶液直接進樣分析,靈敏度低,檢出限較高,達不到定量要求。相同濃度條件下頂空進樣可提高靈敏度,降低檢測限,滿足實驗要求。N,N-二甲基甲酰胺的沸點較高,在40℃恒溫條件下保留時間較長,采用程序升溫法能較快完成分析,但在頂空進樣條件下靈敏度低,檢出限高。可用程序升溫法溶液直接進樣進行分析檢測。乙醇和丙酮在兩種條件下均能滿足實驗要求,考慮快速簡便,可用直接進樣進行分析檢測。

  參考文獻

  [1] 李艷燕.培美曲塞二鈉的質量研究[D].南京工業大學,2006.
  [2] 馬彥琴.培美曲塞二鈉的合成[D].天津大學化工學院,2007.
  [3] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典(四部)[S]. 2015年版.北京:中國醫藥科技出版社,2015:105-109.
  [4] 國家食品藥品監督管理局標準YBH02712012.培美曲塞二鈉.
  [5] 張強,蘇曼,蔣新華.頂空GC法測定培美曲塞二鈉中有機溶劑殘留量[J].藥學研究,2013,32(10):576-578.

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