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乳酸菌對氧化應激的影響探究
發布時間:2020-02-06

  摘    要: 氧化應激是引起機體發生疾病的重要因素之一。動物經長途運輸或其他外界因素刺激引起動物機體氧化應激,導致動物出現膿血癥、腸炎等疾病。在研究氧化應激引起的疾病中,益生菌以潛在的天然抗氧化劑為預防和治療不同疾病提供新的途徑,因此用天然抗氧化劑來緩解因氧化應激引發的各種疾病成為近幾年國內外學者研究的熱點。文章綜述了目前國內外對乳酸菌緩解氧化應激的研究現狀,乳酸菌對氧化應激的潛在緩解作用以及其發揮的抗氧化功能,并對其發展趨勢進行了展望。

  關鍵詞: 氧化應激; 乳酸菌; 抗氧化劑; 益生菌; 抗氧化功能;

  Abstract: Oxidative stress is one of the important pathogenic factors. It is the etiology of sepsis, enteritis and other diseases in animals triggered by external stimuli such as long-distance transportation etc. Studies have shown that probiotics have a preventive and therapeutic effect on various diseases caused by oxidative stress due to its potential natural antioxidant property, which provides basis for researches on new therapeutic methods. Therefore, research on looking for natural antioxidants to alleviate various diseases caused by oxidative stress has become a hotspot for domestic and foreign scholars in recent years. This paper reviews the current research status of Lactobacillus in relieving oxidative stress at home and abroad, explores the potential alleviation effect of Lactobacillus on oxidative stress and its anti-oxidation function, and discusses its development trend in the future.

  Keyword: oxidative stress; Lactobacillus; antioxidant; probiotics; antioxidant function;

  機體內氧化/抗氧化的平衡一旦被打破,體內將過度生成高活性的氧和氮,產生氧化應激,對機體細胞造成傷害,導致如脂質、蛋白質等生物大分子受到破壞。活性氧(ROS)的增加會進一步引發癌癥、高血壓、動脈粥樣硬化、炎癥、貧血以及多種腸道相關疾病,對機體造成嚴重損傷,因此維持體內ROS的動態平衡顯得尤為重要,其中谷胱甘肽(GSH)氧化還原系統、超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)等抗氧化系統在氧化應激損傷中起著重要的保護作用。綜上所述,尋找有效抗氧化劑尤其是天然無毒的抗氧化劑迫在眉睫。

  1、 氧化應激

  氧化應激發生時機體內存在過多的自由基、ROS和活性氮等,通過酶類和非酶類抗氧化系統使ROS的產生和清除處于動態平衡[1,2,3]。ROS的過量產生可導致細胞生理改變,如脂質過氧化、蛋白質和核苷酸的氧化或損傷、程序性細胞死亡(PCD)激活途徑的激活,并最終導致細胞死亡[4,5,6,7]。

  2、 氧化應激研究進展

  在氧化應激的作用機制中轉錄因子NF-E2相關因子(Nrf2)/抗氧化反應元件(ARE)信號通路是公認的機體抗氧化系統的核心機制[8],Nrf2是抗氧化劑阻斷氧化應激和細胞死亡的主調控因子。有研究結果表明,Nrf2/ARE信號通路具有抗炎、抗凋亡、抗癌、維持機體內環境穩態及免疫監督的作用。正常生理情況下,Nrf2主要與抑制劑Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1(Keap1)結合,且以非活性狀態存在于胞漿內,在泛素蛋白酶的作用下Nrf2迅速降解,以保持正常生理狀態下Nrf2的低轉錄活性[9]。當游離的巰基(即Nrf2或親電應激傳感器)氧化時,Nrf2被激活,轉移到細胞核中,與ARE相互作用,導致Ⅱ期抗氧化劑和解毒酶的表達,但其介導的機體抗氧化反應還有許多問題值得探索。Zhang J. X. 等[10]研究結果表明,中腦星形膠質細胞的神經營養因子 (MANF)誘導Nrf2的過表達和促進其核移位可抑制由6-羥基多巴胺氫溴酸鹽(6-OHDA)誘導SH-SY5Y細胞產生的氧化應激和凋亡,MANF還可調節P13 K/AKT/GSK-3β信號通路中的蛋白激酶B(AKT),使AKT的Ser9發生磷酸化,顯著抑制GSK3β的激活,但Nrf2抗氧化應激的確切機制還有待進一步研究。據報道,DJ-1基因(也稱為PARK7)編碼由189個氨基酸組成的多功能蛋白,其與家族性早發性帕金森病(PD)相關。DJ-1的氧化修飾使DJ-1能夠作為細胞氧化還原穩態的傳感器參與保護細胞的信號通路,Xu S. Q. 等[11]發現DJ-1的缺失可顯著減輕解耦聯蛋白(UCP4)對SH-SY5Y細胞MPP+刺激的上調作用,氧化應激的中DJ-1基因部分通過NF-κB 途徑調節UCP4的表達,這些結果可進一步幫助了解與DJ-1相關的線粒體的抗氧化應激功能的機制,但是DJ-1在氧化應激中的具體作用尚未完全闡明還有待進一步研究。
 

乳酸菌對氧化應激的影響探究
 

  隨著對氧化應激研究的不斷深入,因部分乳酸菌具有抗氧化應激能力、抗氧化功能強等特點備受科研工作者的青睞。產乳酸的益生菌——乳酸桿菌可作為治療胃腸道疾病的潛在應用藥物之一,可增強黏膜免疫,平衡腸道微生物群和減少氧化應激,如鼠李糖乳桿菌(LGG)可在小鼠腸道中生存,起到平衡腸道微生物群保護腸黏膜的作用。有研究結果表明,乳酸桿菌和雙歧桿菌的成分可以有效緩解氧化應激[12,13]。據報道,某些乳酸菌(LAB)具有抗癌特性,可降低癌細胞活力或腫瘤大小[14,15]。因此,乳酸菌逐漸成為天然抗氧化劑研究的熱點,因代謝組學、基因組學和蛋白質組學快速發展,為從體內和體外試驗研究乳酸菌緩解氧化應激的作用機制提供了新的認識和新的理論基礎。

  3、 乳酸菌對氧化應激的影響

  3.1、 乳酸菌對腸道氧化應激的影響

  乳酸菌為益生菌,因具有獨特的生物學功效而被廣泛應用,在近幾年的研究中,許多研究者不僅對乳酸菌與腸道之間的關系進行研究,同時也開始逐漸探索乳酸菌與氧化應激之間的關系,例如,用 L. acidophilus 606處理人結腸癌細胞(HT-29),檢測細胞凋亡并用 1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)檢測抗氧化活性,計算自由基清除活性,結果從L. acidophilus 606中分離出的可溶性多糖的成分對HT-29細胞有抑制作用,具有較強的抗氧化作用[16];用L. plantarum FC225喂養高脂飲食小鼠可提高其SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性,降低丙二醛(MDA)含量,降低高脂飲食小鼠的高脂血癥、脂質過氧化及血漿膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平,結果L. plantarum FC225具有降血脂和抗氧化保護作用[17]。Xu C. L. 等[18]以L. casei ATCC 393為原料,通過發酵工藝與生物硒納米顆粒(SeNPs)合成 L. casei 393-SeNPs,其能顯著抑制人肝癌細胞系HepG2的生長,減輕二巰基誘導的豬上皮細胞(IPEC-J2)氧化損傷;此外,體內和體外試驗結果表明,L. casei 393-SeNPs可防止腸毒素性大腸桿菌K88(ETEC K88)引起的腸屏障功能障礙;在與ETEC K88感染相關的氧化應激小鼠模型中,經過L. casei 393-SeNPs處理后GSH-Px、SOD活性,MDA含量和總抗氧化能力(T-AOC)等有所提高,綜上所述,L. casei 393-SeNPs具有抗氧化活性,能調節炎癥反應、維持腸道上皮屏障完整性和腸道菌群平衡,誘導HepG2細胞凋亡,改善IECs中二聚體引起的氧化損傷,減輕ETEC K88引起的腸屏障功能障礙。然而,到目前為止,益生菌介導SeNPs合成的機理尚不清楚。此外,L. casei 393-SeNPs的潛在生物學活性和應用效果還有待進一步研究。

  3.2、 乳酸菌對氧化應激誘導的疾病的影響

  益生菌可以作為潛在的天然抗氧化劑,為預防和治療不同疾病提供新的依據。I. V. Robles等[19]將L. fermentum CECT5716 (LC40)作用于高血壓模型小鼠,結果LC40可以預防腸道菌群失調,抑制亞硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)誘導的腸黏膜功能障礙,改善因口服L-NAME對一氧化氮(NO)合成引起的慢性高血壓的內皮依賴性血管舒張劑的反應,能夠降低動脈粥樣硬化過程中的血管氧化應激和促炎狀態。其特點是厚壁菌門/擬桿菌門(F/B)比例增加,腸系膜淋巴結(MLN)中輔助性T細胞17/調節性T細胞(Th17/Treg)極化恢復,主動脈中Th17浸潤減少。這項研究為益生菌在氧化應激方面的應用提供了新的試驗依據,并有望在今后的研究中繼續探討LC40對高血壓患者的影響,為治療高血壓提供更有效的方案和新選擇。R. Levit等[20]發現L. plantarum CRL2130對氧化應激有抑制作用,對小鼠腸黏膜炎起到抑制作用,能夠減弱5氟尿嘧啶(5-FU)誘發的小鼠體重減輕、腹瀉增強、促炎細胞因子濃度增加等病理改變;Caco-2細胞的體外試驗結果表明,L. plantarum CRL 2130不影響5-FU的效果,該菌株具有抑制氧化應激反應發生的作用,可用于預防癌癥治療期間所產生的黏膜炎,并且不會影響初級治療效果。P. K. Shukla等[21]研究結果表明,L. plantarum256對因乙醇引起的酒精性肝炎有一定的預防作用,L. plantarum256通過表皮生長因子(EGFR)依賴性機制抑制乙醇(EtOH)誘導的內毒素血癥以及病理病變、三酰甘油沉積、氧化應激和肝臟炎癥反應,充分地顯示出L. plantarum256在預防酒精性肝炎疾病中具有潛在價值。R. Yadav等[22]研究了用三種不同益生菌菌株制備的益生菌發酵乳(PFM)的治療潛力,所用益生菌菌株分別為L. rhamnosus MTCC:5957 L. rhamnosus MTCC:5897和L. fermentum MTCC:5898,用其治療鏈脲佐菌素誘導的1型糖尿病雄性大鼠,結果喂養PFM后糖尿病大鼠的血糖和糖化血紅蛋白水平降低,同時糖尿病大鼠的體重、血清胰島素和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平增高;此外,PFM能通過減少糖異生和血清白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性標志物來減輕全身炎癥、減少氧化應激中CAT、SOD、GSH-Px等活性。因此,可用這些新型益生菌對糖尿病及其相關并發癥進行輔助治療,但其對氧化應激的具體機制還有待進一步的研究。

  據報道,益生菌發酵乳作為天然抗氧化劑的膳食來源,能補充體內的內源性抗氧化劑[23]。部分乳酸菌對因氧化應激引起的疾病中的某些癥狀有一定的緩解作用,同時乳酸菌及發酵乳能夠有效提高某些細胞或動物模型的抗氧化應激能力。

  3.3、 乳酸菌對抗氧化應激中Nrf2/ARE信號通路的影響

  在乳酸菌抗氧化應激的研究中發現,乳酸菌的有益作用是通過對Nrf2/ARE信號通路的激活,調控體內抗氧化應激因子從而起到防止機體氧化應激損傷作用的。Lin X. 等[24]從我國傳統發酵食品中分離并篩選出L.plantarumAR501,對雄性ICR小鼠皮下注射D-半乳糖5周誘導衰老小鼠模型,然后用實驗室分離出的L.plantarumAR501灌胃6周,探討L.plantarumAR501對D-半乳糖致衰老小鼠肝毒性的抗氧化作用,結果口服L.plantarumAR501改善了D-半乳糖誘導的氧化應激的抗氧化狀態,包括降低脂質過氧化,增加SOD、GSH-Px活性,增強T-AOC和GSH活性;同時,Nrf2/Keap1信號通路的表達量增加;L.plantarumAR501顯著提高了Nrf2基因的表達,并上調了小鼠肝臟中Ⅱ相解毒酶如谷胱甘肽轉移酶(GST),谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基(GCLc)和谷氨酸半胱氨酸連接酶(GCLm)以及醌氧化還原酶(NQO1)等多個抗氧化基因的表達。L.plantarumAR501通過激活Nrf2 / Keap1途徑促進了抗氧化基因的表達,進而對機體的氧化應激起到防護作用。因此,L.plantarumAR501被認為是可能用于開發抗衰老功能食品的潛在菌株。E. Kobatake等[25]研究結果表明,L. gasseri SBT2055(LG2055)增強了小鼠纖維母細胞對氧化應激的抵抗能力,并且LG2055引起的Nrf2/ARE信號通路的激活有助于抗氧化作用,其Nrf2/ARE信號傳導途徑的激活主要依賴于LG2055誘導的JNK信號傳導,并增加Nrf2蛋白水平和Nrf2核移位的mRNA的表達。隨后,轉錄因子Nrf2上調其靶細胞保護基因如Hmox-1、NQO1和GCLc的mRNA表達,從而增強了對氧化應激的抵抗能力。據報道,乳酸菌的抗氧化潛力來自細菌細胞及細胞裂解物、釋放的代謝產物或水解乳成分[26]。Rong J. J. 等[27]人通過對L. helveticus NS8發酵乳(NS8-FS)的研究發現,NS8-FS具有抵抗因紫外線(UVB)引起的皮膚氧化損傷和色素過度沉著的能力。NS8-FS抑制B16F10黑素瘤細胞中黑色素的產生,并對酪氨酸酶(TYR)的酶活性和黑色素合成所需蛋白質表達有抑制作用。在動物試驗中,局部應用NS8-FS減輕了UVB誘導的皮膚光損傷,包括改善表皮厚度,經皮水分流失和脂質過氧化水平。NS8-FS預處理恢復了UVB介導的Nrf2抗氧化基因和蛋白質如抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)、CAT和SOD的減少以及它們在皮膚中的相應酶活性。此外,在培養的角質形成細胞中,NS8-FS刺激Nrf2蛋白的核轉位和活化,以及抗氧化酶活性的恢復。綜上所述,乳酸菌的發酵產物也具有良好的抗氧化應激能力,可通過調控Nrf2蛋白水平,提高機體抗氧化應激能力。

  乳酸菌及其代謝產物通過激活Nrf2/ARE信號通路從而啟動多種保護性基因的轉錄,如Ⅱ相解毒酶類基因、抗氧化蛋白類基因和抗氧化防御因子等,進而達到抗氧化應激的作用。因乳酸菌的種類較多,新型乳酸菌的抗氧化應激機制還有待進一步深入探討。

  4、 展望

  目前,許多疾病的發生與氧化應激有著些許聯系,為了更深入地研究乳酸菌對氧化應激的影響與機制,應更加合理運用因氧化應激引起的疾病的細胞模型或動物模型,嘗試用不同種類的乳酸菌與氧化應激疾病模型進行試驗,探索乳酸菌在其中的作用與機制,為今后人類疾病的探索與預防提供基礎,乳酸菌作為天然抗氧化劑的研究還有很多未知等待去發掘和探索。文章綜述了近年來氧化應激及乳酸菌與氧化應激的研究進展,因自然界中乳酸菌的種類較多,乳酸菌作為抗氧化劑的抗氧化機制尚未闡述清晰,因此深入開發新的具有抗氧化功能的乳酸菌,并對其緩解氧化應激的機制進行深入探討具有重大意義。

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