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瞬時受體電位M4型通道最新研究進展
發布時間:2020-09-03

  摘    要: 瞬時受體電位M型通道(TRPM)包括TRPM1到TRPM8八個亞家族,是一類重要的陽離子通道蛋白,其中TRPM4通道則是一種非選擇性陽離子通道,通透一價陽離子,但對二價陽離子通透性很低。TRPM4通道功能受多種因素的調節,如鈣離子、磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)等,并參與眾多的生理過程,且與多種疾病密切相關。TRPM4通道蛋白的全原子結構有助于我們理解其在疾病發生、發展過程中所扮演的角色,從而開發出高效的、副作用低的潛在靶標藥物分子。從TRPM4通道的結構、選擇性、調節機制及其與相關疾病的關系予以綜述。

  關鍵詞: TRPM4; 選擇性; 調控; 疾病;

  1、 TRPM4通道的發現

  TRPM4通道首先由Colquhoun等發現,廣泛存在于多種組織和器官細胞中,如心臟、血管、免疫細胞和神經系統等。Liman等測定了TRPM4通過蛋白的分子量,為152KDa。QLaunay等發現TRPM4通道是一種Ca2+激活的陽離子通道;Miyoshi等證實通道對一價離子Na+、K+、Cs+、Li+等均具有很高的通透性[1]。

  2 、TRPM4通道的結構與表達

  TRPM4通道的基因在人體中位于19號染色體上,在小鼠中位于17號染色體上[2]。TRPM4通道的結構由一個類似三層組件構成,從上到下分別為TMD,MHR3/4和MHR1/2域。TMD結構域與其他TRP子家族的結構相當,并且與電壓門控的Ca2+,K+和Na+通道類似。

  一端N末端結構域是機體細胞環境和其它分子相互作用的主要位點,另一端C末端結構域,是一種傘狀結構,被一個“桿狀結構”和四個螺旋狀的“肋骨”所支撐,提供了用于配體結合的位點。肋螺旋通過柔性連接器連接到TRP螺旋,TRP螺旋是TRP通道的標志,并連接到門控螺旋S6。跨膜螺旋S5和S6加上Loop形成了離子傳導孔結構域,稱為選擇性過濾器,該結構域被S1-S4域包圍。

  孔結構域和S1-S4結構域在TRP通道的門控中起著重要作用。并且TRPM4通道的S1-S4域包含激動劑Ca2+和其他配體的結合位點[3]。

  3 、TRPM4的選擇性

  TRPM4是TRP超家族中Ca2+不可滲透的僅有的兩個成員之一,其他TRP通道都是可滲透Ca2+的非選擇性陽離子孔或高度Ca2+選擇性的通道[4]。

  與經典的電壓門控離子通道不同,TRPM4中的S4僅包含一個帶正電的殘基。研究發現,TRPM4通道不介導Ca2+的內流,但對Na+、K+的通透性沒有明顯顯著區別,單價陽離子的通透率為Na+>K+>Cs+>Li+,同時N-甲基-D-葡糖胺及Ca2+均不能透過TRPM4蛋白通道[5]。
 

瞬時受體電位M4型通道最新研究進展
 

  4 、TRPM4通道的調控特性

  TRPM4通道的活性受PKC活性,溫度以及細胞內ATP,PIP2和十釩酸鹽的調節。最近的數據表明TRPM4通道也是一個熱激活通道[6]。與所有其他類型的酶一樣,所有離子通道都顯示出一定的溫度依賴性,加熱使依賴于電壓的通道打開的激活曲線向負的生理電位移動。另一方面,在TRPM4蛋白的假定ATP結合位點進行突變,從TRPM4的氨基酸序列可以預測到多個ATP結合位點[7]。

  此外,這些突變極大地加速了通道對Ca2+的脫敏。因此,這些發現表明,ATP通過直接結合通道蛋白在保持TRPM4的Ca2+敏感性中起著至關重要的作用[8]。

  另一種TRPM4調節劑PIP2是磷脂酶C(PLC)的底物之外,還產生第二信使,PIP2已成為許多離子通道和轉運蛋白的重要調節劑。在TRP家族中,PIP2對通道活性的影響可以是刺激性的(如TRPM5,TRPM7,TRPM8和TRPV5)或抑制性的(如TRPV1和TRPL)。當Ca2+緩沖在低電平時,PIP2無法直接選通TRPM4。取而代之的是,PIP2充當通道對Ca2+和電壓的敏感度的調制器:PIP2水平的增加會導致Ca2+敏感度增加100倍,并且向激活電壓依賴性的更負電勢急劇轉變,從而大大增加了打開的概率[9]。

  5 、TRPM4與心律不齊

  鈉鈣交換劑(NCX)在心肌細胞上的反向轉運是導致細胞內Ca2+超負荷的主要途徑之一。Voigt等人在2011年研究證明,增加NCX的表達和活性可以延遲去極化后的時間,這會觸發并促進慢性心房顫動。

  TRPM4在心房心肌細胞中高表達,2009年在遺傳性心臟病患者中檢測到TRPM4突變:第7位的谷氨酸被賴氨酸替代,從而導致進行性心臟束分支阻滯[10]。這些突變可以通過結合SUMO和目標蛋白來調節蛋白質功能,突變蛋白的突變導致TRPM4蛋白表達及其在質膜上的電流水平發生改變。TRPM4是重要的Ca2+調節劑,與心臟傳導系統疾病密不可分。

  6 、展望

  TRPM4通道是一種鈣激活的非選擇性陽離子通道,其在心臟中廣泛表達,與多種心血管疾病密切相關。目前有關TRPM4通道離子選擇性的研究一直是TRP通道的研究熱(轉下頁)點,現已有多種結晶結構,并已證實TRPM4通道在中樞神經系統的許多疾病相關。但最近,出現了新的證據將TRPM4的表達與某些癌癥的侵襲聯系起來,TRPM4的表達介導癌細胞的過程還需進一步研究。

  參考文獻

  [1]Winkler PA,Huang Y,Sun W,et al.Electron cryo-microscopy structure of a human TRPM4 channel[J].Nature,2017(552):200-204.
  [2]Autzen HE,Myasnikov AG,Campbell MG,et al.Structure of the human TRPM4 ion channel in a lipid nanodisc[J].Science,2018,359(6372):228-232.
  [3]Duan J,Li Z,Li J,et al.Structure of full-length human TRPM4[J].Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2018(115):2377-2382.
  [4]Guo J,She J,Zeng W,et al.Structures of the calciumactivated,non-selective cation channel TRPM4[J].Nature,2017(552):205-209.
  [5]Ozhathil LC,Delalande C,Bianchi B,et al.Identification of potent and selective small molecule inhibitors of the cation channel TRPM4[J].Br.J.Pharmacol,2018(175):2504-2519.
  [6]Huang Y,Fliegert R,Guse AH,et al.A structural overview of the ion channels of the TRPM family[J].Cell Calcium,2020(85):102111.
  [7]Janin A,Bessière F,Georgescu T,et al.TRPM4 mutations to cause autosomal recessive and not autosomal dominant Brugada type 1 syndrome[J].Eur J Med Genet,2019(62):103527.
  [8]Gaur N,Hof T,Haissaguerre M,et al.Propagation Failure by TRPM4 Overexpression[J].Biophys.J,2019(116):469-476.
  [9]Gao Y,Liao P.TRPM4 channel and cancer[J].Cancer Lett,2019(454):66-69
  [10]Guinamard R,Bouvagnet P,Hof T,et al.TRPM4 in cardiac electrical activity[J].Cardiovasc.Res,2015(108):21-30.

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